Se a isquemia persistir, sobrevem uma lesão irreversível. Esse processo tem marcos morfológicos, mas a explicação bioquímica da transição crucial de lesão reversível para morte celular ainda continua indefinida. A lesão irreversível está asssociada morfologicamente a tumefação intensa das mitocôndrias, lesão extensa das membranas plasmáticas e tumefação dos lisossomas. Densidades amorfas, grandes e fluculentas desenvolvem-se na matriz mitocondrial.
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